Pompe Deutschland e.V.

In einer Pressemitteilung vom 3. März 2017 berichtet Valerion Therapeutics über die Entwicklung eines Fusionsproteins (VAL-1221), das in der Lage sein soll, auch außerhalb der Lysosomen (im Cytoplasma) Glykogen abzubauen. In dem Protein wird eine Antikörper-Adressierung mit dem Enzym Alpha-Glukosidase (rhGAA) kombiniert. In einer Studie sei kürzlich die Wirksamkeit an kultivierten Fibroblasten von Pompe-Patienten nachgewiesen und veröffentlicht worden (Sun et al., J Mol Med, 2 Feb, 2017). Aus den Ergebnissen wird gefolgert, dass VAL-1221 möglicherweise bessere Ergebnisse als die derzeitige Enzymersatztherapie erbringen könnte.  Es seien klinische Studien mit Patienten der späten Verlaufsform in den USA (Duke University Medical Center) und im Vereinigten Königreich (The National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London) geplant. Ergebnisse seien noch in diesem Jahr zu erwarten.

"The approach is different from other ERT approaches as this has the ability to act on glycogen in the cytoplasm. This remains a challenge in the field of Pompe disease. Glycogen that is leached out (either due to shearing effect or rupture of lysosomes) into cytoplasm needs to be cleared. The collaboration with Valerion is an important one as it allows us to look at whether VAL-1221 has this additional benefit." (Dr. Priya Kishnani, Duke University Medical Center)

Kommentar: Es bleibt offen, ob die Adressierung des Glykogens im Cytoplasma einen Zusatznutzen bringt. Angesichts der Autophagieprozesse und anderer noch nicht völlig verstandener Prozesse in der Zelle erscheint der Ansatz jedoch nicht unsinnig. Dies wird durch einige Zitate in der Literatur unterstützt:

• "FabGAA can be delivered to both the cytoplasm and lysosomes in cultured cells. FabGAA equally reduced lysosomal glycogen accumulation as rhGAA in GAA-KO mice. FabGAA has the beneficial potential over rhGAA to clear cytoplasmic glycogen. This study suggests a novel antibody-enzyme fusion protein therapy for Pompe disease." (Quelle: Yi et al: Antibody-mediated enzyme replacement therapy targeting both lysosomal and cytoplasmic glycogen in Pompe disease. - J Mol Med (Berl). 2017 Feb 2. doi:10.1007/s00109-017-1505-9, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28154884)
• "The stages and progression of skeletal muscle damage have been described for the classical infantile form: small glycogen-filled lysosomes in between intact myofibrils are typical for stage 1; an increase in cytoplasmic glycogen and the size and number of lysosomes combined with fragmentation of myofibrils constitute stage 2; after that, glycogen-filled lysosomes are tightly packed, some show membrane rupture, and only few myofibril fragments remain in stage 3; finally, in stages 4 and 5, most glycogen is cytoplasmic, the contractile elements of muscle cells are completely lost, and the cells bloat due to the influx of water (Thurberg et al., 2006)." (Quelle: Lim et al.: Pompe disease: from pathophysiology to therapy and back again. - Front Aging Neurosci. 2014; 6: 177. doi:10.3389/fnagi.2014.00177, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4135233/)
• "The prevailing view of pathogenesis, which has not changed significantly since the 1980’s, is that the glycogen-filled enlarged lysosomes eventually rupture releasing toxic contents into the muscle cytoplasm.5 A recent study has identified several stages of disease progression in skeletal muscle. At the early stage, muscle cells contain small, glycogen-filled lysosomes. This is followed by enlargement of the lysosomes and leakage of glycogen into the cytoplasm in some areas. As the disease progresses, lysosomal rupturing continues until the majority of glycogen is cytoplasmic, replacing the cell’s contractile elements.6 However, this view of pathogenesis may be too simplistic in light of new data concerning additional pathological hallmarks of the disease." (Quelle: Schoser et al.: Therapeutic approaches in Glycogen Storage Disease type II (GSDII)/Pompe disease. - Neurotherapeutics. 2008 Oct; 5(4): 569–578. doi:10.1016/j.nurt.2008.08.009, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/mid/NIHMS149750/)

Weitere Informationen

• Pressemitteilung vom 3. März 2017 (PDF 140 kB, externer Link)
• Studie VAL-1221 Delivered Intravenously in Ambulatory and Ventilator-free Patients With Late-Onset Pompe Disease (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02898753)

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